概述
多发性硬化（MS）是一种终身的神经退行性疾病，有潜在长期致残的可能，需要准确的诊断，早期治疗和定期的随访管理。MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标，通常选择糖皮质激素（大剂量，短疗程）。而缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标，推荐使用疾病修正治疗（diseasemodifyingtherapy，DMT）。
疾病修正药物简要回顾
到目前为止，已有多种疾病修正药物（disease-modifyingdrug，DMD）上市应用于临床（表1）。批准用于复发缓解型MS（RRMS）的DMD通常可分为以下几类：“一线”或“平台”药物通常指干扰素，醋酸格拉替雷和特立氟胺，而“高效（强效）药物”通常包括芬戈莫德，阿仑单抗，那他珠单抗，奥瑞珠单抗和克拉屈滨（片剂）。富马酸二甲酯可能介于两类之间，因为有证据表明该药物的功效与芬戈莫德相似。
（中文版可参见：多发性硬化的疾病修正治疗研究进展）
一般而言，如表1所述，与平台药物相比，使用高效DMD可能需要在更有效地抑制复发之间进行个体化的权衡（某些证据表明，改善长期残疾进展的潜力更大，基于根据EDSS分数的进展评估）。DMD的随机，头对头比较并不常见，但是将阿仑单抗，奥瑞珠单抗或芬戈莫德与干扰素进行对照，支持高效DMD功效更优。关于安全性，自身免疫性疾病的风险增加与免疫细胞被阿仑单抗抑制后的反弹有关。在欧洲，与自身免疫性疾病和心血管疾病相关的新禁忌症也已经列入阿仑单抗说明书。那他珠单抗与PML风险增加有关（尤其是JC病*阳性患者和/或长期治疗）。奥瑞珠单抗与输液反应有关，需在医疗场所进行，并配备能处理严重甚至危及生命事件的设施。芬戈莫德可导致严重的心血管事件（心动过缓，伴或不伴心脏传导阻滞）。芬戈莫德和克拉屈滨片在美国或欧洲均被警告有潜在恶性肿瘤的风险，尽管最近的研究表明，克拉屈滨片很少或没有增加额外的恶性肿瘤风险。几种药物可增加与抑制免疫系统有关的感染风险。
此外，根据世界卫生组织的分类，DMD可包括免疫调节剂（干扰素），免疫刺激剂（醋酸格拉替雷）和选择性免疫抑制剂（特立氟胺，芬戈莫德，那他珠单抗，奥瑞珠单抗，阿仑单抗和克拉屈滨片）。长疗程的免疫抑制DMD可长期抑制免疫系统。
免疫重建疗法已成为DMD的进一步分类。这些药物（假定克拉屈滨片和阿仑单抗以这种方式起作用）以每年两个短期疗程给药，其在治疗反应者中抑制MS疾病活动性的功效远远超过这两个时期。如果需要，可以给予除最初两个疗程以外的进一步阿仑单抗疗程；对于克拉屈滨片，根据说明书，在这两年之后无需进一步治疗。奥瑞珠单抗是针对CD20抗原的抗体：基于利妥昔单抗的观察结果，该机制也与免疫重建一致。然而，评估奥瑞珠单抗的关键试验涉及了连续，每6个月给药，因此尚未在临床上证明奥瑞珠单抗有作为免疫重建疗法的潜力。
关于RRMS管理的共识推荐
RRMS的疾病活动度分类
在欧洲获批准用于MS管理的DMD支持活动性或高度活动性疾病患者可使用强效DMD（表2），但是各个DMD之间“活动性”或“高度活动性”疾病的定义不同。在美国，在尝试至少1种DMD治疗失败后，才建议使用阿仑单抗和那他珠单抗，在临床实践中限制其仅用于高疾病活动度患者。此外，最近对阿仑单抗的安全性回顾导致其在欧洲的使用仅限于高度活动性或迅速恶化的MS患者。
表2MS患者使用的DMD的治疗指征
DMD
美国食品和药品管理局
欧洲药品管理局
干扰素β-1a和干扰素β-1b
复发型MS（a）
CIS（c）和活动性复发型MS（既往2年≥2次发作）
醋酸格拉替雷
成人复发型MS（a）
复发型MS（除外继发型MS）
富马酸二甲酯
复发型MS（a）
RRMS
特立氟胺
复发型MS（a）
RRMS
阿仑单抗（e）
成人复发型MS（b）（通常用于对≥2种其他DMD反应欠佳的患者）
高度活动性RRMS（d）（先前≥1种DMD治疗反应欠佳）或者即便迅速恶化（d）
克拉屈滨片
成人复发型MS（b）（通常用于其他DMD控制不佳/不耐受的患者）
成人高度活动性RRMS，由临床或影像学特征定义
芬戈莫德
复发型MS（a）（≥10岁）
高度活动性RRMS（≥10岁）（d）
那他珠单抗
复发型MS（a）（通常用于对≥2种其他DMD反应欠佳的患者）
高度活动性RRMS（d）
奥瑞珠单抗
复发型MS（a）
原发进展型MS
活动性复发型MS
早期PPMS伴MRI炎症证据
a：具体包括临床孤立综合征（CIS），复发缓解型MS（RRMS）和活动性继发进展型MS（SPMS）。b：RRMS和活动性SPMS。c：欧洲定义为“伴活动性炎症过程的单次脱髓鞘事件，除外其他诊断，并且确定有发展为临床确诊的多发性硬化的高风险”。d：高活动度疾病定义为即使至少1种DMD充分合理治疗后仍有疾病活动，或快速进展的严重RRMS（1年内≥2次致残性复发，并且与先前最近的MRI相比，有1个或多个钆增强病变或T2病变负荷显着增加）。e：欧洲监管机构于年11月实施的限制
首次就诊时RRMS疾病活动度分类的推荐
目前尚无公认的MS中疾病活动度的定义。因此，综合考虑先前的一些观点，提出了关于实用标准的共识建议，可容易应用于常规临床情况下的患者个体，且对指导治疗有用。
（1）活动性MS患者
这些患者在过去1年中有1次复发，或在过去2年中有2次复发，但没有不良预后指标。该类别取代了通常在疾病活动度分类中使用的“低”或“轻”疾病组。
（2）高度活动性MS患者
该组患者在过去1年中至少有2次复发，并且有9个以上的T2病灶或≥1个钆增强病灶但对EDSS没有影响（即类固醇激素治疗后没有遗留残疾）
（3）快速进展的严重RRMS患者
这些患者至少有1次致残性复发，影响EDSS评分（即遗留残疾），或在关键预后区域（脊髓，小脑，脑干）存在MRI病变，或有不良预后因素。下框描述了英国国家医疗服务体系（NHS）定义的致残性复发。
致残性复发的英国国家医疗服务体系（NHS）定义
?影响患者的社会生活或工作，或被患者视为残疾。
?通过适当的方法评估会影响患者的日常生活。
?充分影响运动或感觉功能，使得照顾自己或他人的能力不足。
?需要治疗/住院。
考虑到MS表现的的异质性，这些类别无法做到完全规范，需要注意的是，专科医师的经验和判断在这里仍然很重要。发病时的表现很关键：例如，视神经炎通常被认为是相对不严重的症状，而脊髓/脑干/小脑的症状则较为严重，可有助于将患者归入较高的疾病活动度分类中。考虑到提示疾病可能进展的预后指标也可帮助确定高疾病活动度患者。将人口学，临床和预后信息整合到患者管理中非常重要。
在将来，生物标志物可能有助于识别需要进行更深入治疗的疾病活动度较高的患者。近期数据表明，血神经丝轻链可能是较有希望的此类生物标志物候选者，还需要进一步的研究来验证其在个体化MS照护中的治疗用途。
治疗推荐
表3总结了专家组对于不同疾病活动度的MS患者使用DMD的推荐。所有活动性RRMS的患者都需要DMD治疗。通常而言，对于疾病活动度较高的患者，或先前使用1种或2种DMD但仍有复发的患者，遵循保留高效DMD的惯例。
表3RRMS患者根据疾病活动度和既往治疗状况的DMD使用共识推荐
首次就诊时疾病活动度
治疗推荐
先前未使用过DMD（一线）
先前使用过1种DMD（二线）
先前使用过2种DMD（三线）
活动性MS不伴有不良预后指标
干扰素β
醋酸格拉替雷
特立氟胺
富马酸二甲酯
克拉屈滨片
富马酸二甲酯
芬戈莫德
那他珠单抗（b）
克拉屈滨片
那他珠单抗
芬戈莫德
奥瑞珠单抗
阿仑单抗（b）
高度活动性MS患者
克拉屈滨片
那他珠单抗
芬戈莫德
奥瑞珠单抗
富马酸二甲酯（a）
克拉屈滨片
那他珠单抗
奥瑞珠单抗
阿仑单抗（a，c）
芬戈莫德（a）
克拉屈滨片
那他珠单抗
奥瑞珠单抗
阿仑单抗（c）
快速进展的严重MS患者
克拉屈滨片
那他珠单抗
奥瑞珠单抗
芬戈莫德（a）
那他珠单抗
奥瑞珠单抗
阿仑单抗（a，c）
克拉屈滨片（a）
那他珠单抗
芬戈莫德
奥瑞珠单抗
大多推荐基于高水平的专家共识（在10名专家中至少有7名同意）；（a）中等水平共识（4至6名专家同意）；（b）低水平共识（3名或更少的专家同意）；DMD：疾病修正药物；（c）：年11月欧洲施行了对阿仑单抗处方的新限制
在没有不良预后指标的情况下，推荐平台DMD（干扰素β，醋酸格拉替雷，特立氟胺，富马酸二甲酯[DMF]）作为未使用过DMD的MS患者的一线治疗。对于二线治疗，当突破MS疾病活动度需要转换DMD时，建议使用更高效的药物（克拉屈滨片，DMF，芬戈莫德或那他珠单抗）。如上所述，在随机试验中，奥瑞珠单抗，芬戈莫德和阿仑单抗与平台DMD相比具有更大的活性。可以考虑将DMF用于这些患者，因为有证据表明与其他平台药物相比，DMF的功效更强。另一项对CLARITY试验数据的事后分析表明，克拉屈滨片在一系列基线人口学和疾病亚组（包括MS病程和先前未接受DMD治疗）中与安慰剂相比具有更高的功效。专家组认为，由于耐受性或患者偏爱问题而导致的DMD转换可以通过使用具有相似功效但机制不同的一种新的DMD来实现（“横向转换”）。由于缺乏针对先前已接受过2种DMD治疗的患者而设计的临床试验，因此无法基于证据选择三线治疗，因此，这些推荐来自专家组的经验判断。需要注意的是，多数DMD在妊娠和哺乳期间存在禁忌（可参考：英国神经病学学会关于多发性硬化患者妊娠的共识）。
RRMS治疗反应欠佳的识别和管理
没有从随机临床试验中得出证据来确定反应欠佳并随后决定切换/升级二线治疗的证据。已发布的指南定义治疗反应欠佳为在恰当的治疗时间后未降低复发频率。但是，对治疗反应欠佳的识别并不一定意味着必须更换DMD治疗。根据专家意见在表4中给出了本共识对对治疗反应欠佳的定义，可能提示需要采取停止/转换DMD治疗的措施，例如，安排进一步的MRI检查。没有新的MRI病变的EDSS评分增加可能提示RRMS以外的过渡进展型MS的情况。这需要在治疗改变之前进行验证，并且可能至少需要3-6个月才能确认病情进展并定义类型（即继发进展型）。转换药物时需注意DMD的洗脱时间并注意反跳现象。
表4针对治疗反应欠佳的具体表现采取的措施推荐
一线治疗1年后反应欠佳
推荐措施
关键部位（脊髓，小脑，脑干）的单个MRI病变，或非关键部位的≥3MRI病变。
单次复发（非致残性），不伴有EDSS进展（a）或MRI活动。
6个月时安排进一步的MRI检查，或横向转换为其他DMD（不同作用机制），但这取决于总体表现（考虑更高效的DMD）
MRI进展+复发
EDSS进展+复发
转换DMD治疗
a：通常定义为EDSS5时增加≥1分，EDSS≥5时增加≥0.5分
其他类型MS的药物治疗
临床孤立综合征（CIS）
在年McDonald新标准中，以前被认为是CIS的患者中有很大一部分将被诊断为MS。随机试验表明，某些DMD治疗在统计学上明显延迟了CIS（根据同期标准诊断）向临床确诊的MS的转化。干扰素β在美国可用于CIS患者，而在欧洲适用于单次脱髓鞘事件伴有活动性炎症的患者，如果排除了其他诊断，且确定其有发展为临床确诊的MS的高风险。在扩展期的一项随机试验中，相比于安慰剂，特立氟胺明显降低了CIS患者转变为临床确诊的MS风险（约50%）。在年发表的名患者的随机试验中，醋酸格拉替雷在为期3年的随访中也降低了从CIS转变为临床确诊的MS的风险。在美国，大多数DMD被批准用CIS管理（表2）。
继发进展型MS（SPMS）
在美国，DMD获批用于“复发型MS”，其中也包括了活动（复发）性继发进展型MS，尽管并非所有这些适应症都有强烈证据支持（表2）。专家组支持活动性SPMS中使用西尼莫德和克拉屈滨片。
原发进展型MS（PPMS）
PPMS的治疗选择非常有限。奥瑞珠单抗在美国具有PPMS适应症，在欧洲支持其用于影像提示炎症活动的早期PPMS。
[参考文献]
AlroughaniR,InshasiJ,Al-AsmiA,AlqallafA,AlSaltiA,ShatilaA,BoshraA,CanibanoB,DeleuD,AlSharoqiI,AlKhabouriJ.ExpertconsensusfromtheArabianGulfonselectingdisease-modifyingtreatmentforpeoplewithmultiplesclerosisaccordingtodiseaseactivity.PostgradMed.Feb28:1-9.
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