北京时间10月7日下午5时48分许，年诺贝尔化学奖揭晓。法国和美国科学家EmmanuelleCharpentier、JenniferA.Doudna获奖，以表彰她们“开发出一种基因组编辑方法”。利用这一技术，研究人员可以非常精确地修改动植物的DNA，这项技术已经对生命科学产生了革命性的影响，不仅为新的癌症疗法作出贡献，更可能使无数遗传病找到治愈可能。
埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（EmmanuelleCharpentier）,年出生于法国朱维西。年从法国巴黎巴斯德研究所获得博士学位。目前任职于德国马普病原体科学研究所。
詹尼佛·A·杜德娜（JenniferA.Doudna），年出生于美国华盛顿特区。年从美国哈佛医学院获得博士学位。目前任职于美国加州大学伯克利分校和美国霍华德·休斯医学研究所。
看到获奖者熟悉的名字，端端酱忽然有些激动。
年12月，美国伊利诺伊大学微生物学傅贺博士让我和他一起译校一本和基因编辑有关的书，当时贺建奎利用基因编辑胚胎的新闻在国内外沸沸扬扬，正在美国访学的我对这一技术的前世今生也十分好奇，很快便答应下来。
若不是詹尼佛·杜德娜取得诺奖，我都快要忘记这本迟迟未出版的中文译作了。书一年多前就译好了，中文版上市时间定在年12月，可以说是“恰逢其时”。
书的主要作者正是今年诺贝尔化学奖的获奖者JenniferA.Doudna，英文原版名为ACrackinCreation:GeneEditingandtheUnthinkablePowertoControlEvolution，我们翻译为《破天机：基因编辑的惊人力量》。
新一代基因编辑CRISPR的发现与应用，是生物学进入21世纪以来最激动人心的故事之一。CRISPR作为基因编辑系统被应用最早开始于如今同获诺奖的两位女神强强联合，年，杜德纳和卡彭蒂耶通过体外实验证明：在双链RNA指导下切割双链DNA断裂的内切酶家族并揭示了CRISPR/Cas系统在RNA指导下进行基因编辑的巨大潜力。
校对译文时，与其说是试图让这本书翻译得更为好读，不如说是给自己一个尽情追寻詹尼佛·杜德娜们的脚步、认识基因编辑从无到有的过程。
在这本书中，CRISPR技术的先驱杜德娜与亲历者斯坦伯格，回顾了基因编辑技术的整个发展历程，展望了未来的发展趋势，并梳理了相关社会与伦理议题。
书的封面看起来有些张牙舞爪，但Jennifer写的十分细腻，我想本书值得所有关心生物技术与人类命运的人阅读。
她序言中写道，“本书讲述的是它的故事，也是我的故事，但更是你的故事。因为很快，它就会影响到你。”
01
CRISPR技术背后
惊心动魄的故事
杜德娜是生物化学家，研究领域是微生物和细菌的基础研究，她的职业生涯的大半时间都是在实验室度过的，其研究领域在十年前，被外界知之甚少。年，她第一次听到CRISPR是在同校吉莉安·班菲尔德（JillianBanfield）的合作邀约电话中，当时她从未听过这一奇怪的名词，在谷歌搜索了一通后，仍被这一术语弄得“一头雾水”。CRISPR的全称是ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats，中文翻译为“规律成簇的间隔短回文重复序列”，字面意思是“代表了同一类特征明显、排列整齐、秩序一致的重复序列”。它作为细菌的适应性免疫系统，当外源病*或质粒DNA进入细胞时，专门的Cas蛋白会将外源DNA剪成小片段，并将它们粘贴到自身的DNA片段中存储。当再次遇到病*入侵时，细菌能够根据存储的片段识别病*，将病*的DNA切断而使之失效。年春，杜德娜飞往波多黎各参加美国微生物学年会，在这次会议上，她遇到了之后共同合作并共享诺奖的卡彭蒂耶教授。会议的第二天傍晚，他们在会场报告的一个咖啡店经人介绍相识。当时卡彭蒂耶刚刚在《自然》杂志发表了一篇关于CRISPR免疫系统的研究论文（试图理解化脓性链球菌中的II类CRISPR系统如何从病*中“窃取”了一小段DNA），在领域内引起瞩目。在咖啡聊天期间，卡彭蒂耶教授邀请杜德娜参与化脓性链球菌中的II类CRISPR系统的进一步研究，因为她所在的实验室只能开展实验室试管内的研究，需要找到合作者进行深入的活体研究。很快，杜德娜接受了邀约，并找到了合适的实验室项目牵头人，她也正式从微生物学转向了人类生物学和医学研究领域。短短一年时间，年，卡彭蒂耶和杜德娜就合作完成了基因编辑史的一篇里程碑论文。在这篇CRISPR在化脓链球菌里对抗病*的防御机制的研究中，他们首次分析了CRISPR在试管中精确切割DNA的可能性，并简化了基因剪刀的分子组成。在论文的摘要部分，作者特地指出了这种可以切割DNA的酶对于基因编辑的用处。此外，文章末尾的结论部分也点明了CRISPR在其他细胞类型中的应用潜力，总结道，“基于Cas9蛋白和定制RNA，我们开发了一套新的方法，它在基因靶向定位和基因编辑上有极大潜力。”年6月8日，一个明媚的周五，杜德娜在电脑上正式向《科学》杂志提交了论文。20天后，它在线发表了。很快，CRISPR在临床上的应用被广泛讨论，许多研究团队开始证明，这一工具的确能够修改动物和人类细胞的基因组，年初的多篇论文都将CRISPR-Cas系统成功地应用到了哺乳动物细胞中。其中，Church研究组设计了II型CRISPR-Cas系统，在人T细胞、K细胞以及诱导多能干细胞中通过设计sgRNA成功靶向特定序列，且多个gRNA可以实现对目标基因的多重编辑。“无医院，CRISPR都被誉为基因操作的‘圣杯’：它可以快速、便捷、精确地修复基因缺陷。”杜德娜感叹。之后，科学家利用CRISPR的这一功能，将其改造成为一种革命性的新型分子工具。由于它具有精准的定位和切割任何种类的遗传物质的能力，使得科学家能够更得心应手地破解地球上任何生物（包括人类）的生命密码。基因编辑是生命科学里一个划时代的研究领域，过去几年的进展之快超出想象。按照杜德娜的话说，她和同行惊叹于这一工具的巨大力量，她曾筹建的几个生物公司，成长速度也远超想象。但这个领域的影响力远不止于此——“受影响的不仅仅是生命科学，更是地球上的所有生命”。年，杜德娜与卡彭蒂耶共同荣获生命科学突破奖。单就治疗疾病而言，CRISPR为直接在人类患者身上编辑、修复突变基因提供了可能。不仅如此，由于CRISPR允许科学家精准、直接地进行基因编辑，从理论上说，每一种遗传病——只要我们知道它的突变基因——都可以得到治疗。02伦理、公平与未来
CRISPR的前景似乎有着无限魅力，然而杜德娜在书中用了大量篇幅描述了她置身这一急速发展的领域时的伦理担忧和挣扎，“我们现在已经有能力重塑人类的基因组，这的确是一种伟大的力量，但如果落在了恶人的手里，它也可能极具毁灭性。”除了治疗疾病，CRISPR技术也可以预防疾病，它简单有效，甚至可以用来修饰人类的生殖细胞系（germline），从而影响后代的遗传信息——这是之后引起伦理争议的焦点。杜德娜他们观察到，短短几年时间，数以万计的与CRISPR相关的分子工具被分发到几十个国家，关于如何在哺乳动物（起码是小鼠和猴子）里精准编辑的知识及操作步骤也在许多论文里公之于众。更糟糕的是，CRISPR不仅仅用于世界各地的学术机构和公司研发部门，也以美元的价格在网上向消费者出售。当然，这些自己动手的CRISPR试剂盒只是用来修饰细菌和酵母的基因，但这项技术是如此简单，改造动物基因组的实验已经成了常规操作，不难想象，生物黑客会用它来捣鼓更复杂的生物体，包括我们自己。
年11月27日，中国科学家贺建奎宣布他应用CRISPR创造的世界首例可免疫艾滋病的基因编辑胚胎已健康诞生（一对双胞胎女婴），引发全球科学和伦理界的巨大争议。在作者看来，假定在人类中进行基因编辑是安全有效的，那么，在生命早期（最好是在有害基因出现之前）纠正致病的突变基因，不仅合乎逻辑，而且势在必行。在某些罕见的情境下，生殖细胞系编辑可能是确保新出生的孩子不患遗传病的唯一办法。比如，当父母同时患有隐形遗传病——比如囊状纤维化、镰状细胞病、白化病、范可尼贫血的时候，他们的孩子注定也会患上这些疾病。因为父母双方的基因组里都含有两份拷贝的突变基因，孩子必然也会得病。一个类似的情形是显形遗传病——比如亨廷顿疾病、马凡综合征——只需要一份突变基因就足以导致疾病了，无论突变基因来自父亲还是母亲。因而，从伦理学角度，作者认为并不是禁止进行生殖细胞编辑的理论。相反，她相信，父母有权利使用CRISPR来生出更健康的孩子，只要这个过程是安全的，而且不偏袒少数群体。她建议，社会必须做好两方面的事情：一，我们必须积极主动地支持父母选择生育方式的权利；二，我们必须确保社会中的所有人都得到尊重和公平对待，无论他们的遗传背景如何。只有同时做到不因禁止CRISPR而伤害个人，也不因滥用CRISPR而危及社会价值，我们才可能让新技术造福于人类。除了生殖细胞系编辑的是非对错的争议，另外两个伦理议题也令杜德娜辗转反侧。第一个问题是，一旦医生开始使用CRISPR来拯救生命，是否每个人都有能力控制生殖细胞系编辑如何使用；第二个问题跟社会正义有关——即，CRISPR会如何影响社会？因为和所有的新技术一样，富裕家庭/国家将从这一技术中获益更多。在首次基因编辑的国际峰会上，与会者谈起了这两个问题，但并未找到答案。作者担忧，一旦我们有机会把胚胎中的“致病”基因改造成“正常”基因，我们同样有机会把“正常版”基因改造成“增强版”基因。如果我们可以降低孩子日后患上心脏病、阿尔茨海默病、糖尿病或者癌症的风险，我们应当对胚胎进行基因编辑吗？进一步的问题是，我们要不要为这些孩子赋予某些有益的特征，比如更大的力气、更优越的认知能力，或者改变他们的身体特征（比如眼睛或头发的颜色）？人类有追求完美的天性，一旦我们走上了这条路，路的尽头是我们希望看到的结果吗？针对以上困惑和争议，年1月24日，杜德娜和一组科学家就一系列话题进行了深入讨论。17位与会人员分别做了正式报告，涉及基因治疗与生殖细胞系改进、当前管理转基因产品的文件，以及CRISPR的一些核心细节问题。在圆桌讨论时，他们进行了颇为深入的辩论，包括是否应当考虑使用CRISPR的所有可能后果——包括新的转基因生物、甚至定制生物，还是仅限于生殖细胞系编辑？CRISPR果真让生殖细胞系编辑出现了新的变化吗？还是说，它跟之前的基因编辑技术只有程度上的区别？我们应该强烈地反对生殖细胞系编辑，还是应当保留日后使用该技术的可能性？
毫无疑问，生命科学技术的进步给人类带来了巨大的益处。CRISPR有着改善世界的潜力，包括消灭最严重的遗传病，就如同疫苗彻底消灭了天花，很快也会消灭脊髓灰质炎；设想一下，上千位科学家使用CRISPR来研究癌症，发现了新疗法，甚至彻底攻克这个顽疾；再设想一下，农民、牧民利用CRISPR改造过的农作物和动物，解决了全球饥饿问题，并使它们更好地适应气候变暖。这些场景并非痴人说梦，只要人类做出正确的选择，这些都有望实现。技术本身是无所谓善恶的，重要的是如何使用它们。关于CRISPR，这项新技术所蕴含的巨大力量，可能出乎所有人的预料。“我相信，我们可以用它来造福人类，而不是遗祸后人，但我也深知，这需要我们——作为个人和作为群体——作出决断。从全人类的角度来看，我们之前从未做过类似的事情；不过，我们之前也没有机会做过这样的事情。”还想了解更多基因编辑背后的故事，不妨在年底一读本书吧。最后，再次祝贺EmmanuelleCharpentier、JenniferA.Doudna！端端酱美国Fulbright公共卫生项目访问学者致力健康传播，记录生命之问，护佑健康之权。本公号内容仅代表个人，和任何企业及机构无关。端端酱