在阿尔茨海默氏病中，突触的丧失会导致记忆力问题和其他临床症状。在精神分裂症中，发育过程中突触损失使个体容易患上该疾病。图片来自UTSanAntonio。
人脑的神经元网络会经历终生的变化，以便能够吸收信息并以合适的方式储存信息。人脑在庞大的神经元网络中包含数万亿个突触，突触重塑对于确保有效接收和整合外部刺激以及存储和检索信息至关重要。突触的构建和重塑在整个生命过程中都受到突触组织蛋白的控制。
然而在此过程中可能会发生错误，并经常导致兴奋性信号和抑制性信号失衡。人们认为这是神经精神病或神经系统疾病的主要原因，包括自闭症谱系障碍、癫痫、精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病，因此非常需要一种分子工具来恢复这种平衡。
近日来自日本庆应义塾大学的KunimichiSuzuki、爱知医科大学的HiroyukiSasakura、英国牛津大学JonathanElegheert和德国神经变性疾病中心（DZNE）的InseonSong团队设计并鉴定一种结合cerebellin-1（Cbln1）和神经元pentraxin-1（NP1）结构元件的合成突触组织蛋白CPTX，CPTX可以与突触前神经*素和突触后AMPA型离子型谷氨酸受体相互作用，并在体内和体外诱导兴奋性突触的形成。CPTX分别恢复了小脑共济失调、阿尔茨海默病和脊髓损伤小鼠的突触功能、运动协调、空间记忆和上下文记忆以及运动能力。因此，CPTX代表了一种可以有效修复或重塑神经回路的结构导向生物制剂的原型。该研究成果发表在国际知名期刊《Science》，题目为“Asyntheticsynapticorganizerproteinrestoresglutamatergicneuronalcircuits”
小脑蛋白1（Cbln1）和神经元pentraxin-1（NP1）等细胞外支架蛋白（ESP），可以通过在突触间隙处结合突触前和/或突触后细胞表面蛋白来快速诱导突触分化。研究人员推测，可以结合Cbln1和NP1的合成分子能够有效逆转兴奋性突触的丢失，促进神经系统疾病动物模型中受损神经元回路的结构和功能恢复。
原理：
NP1通过其正五聚蛋白区域招募突触后AMPA亚型离子性谷氨酸受体(AMPARs)，负责兴奋性神经传递。然而，NP1似乎不能在体内诱导突触前部的分化。相比之下，Cbln1通过N端多聚结构域与细胞黏着分子neurexin(Nrx)相互作用，促进突触前部分化，但不能与AMPARs结合。在结构信息的指导下，研究人员开发了六聚体合成可溶性ESP，称为CPTX，它包括Cbln1的多聚结构域和NP1的正五聚蛋白结构域。研究人员推测CPTX诱导Nrx–CPTX–AMPAR跨突触分子桥，从而积累并对应突触前囊泡释放机制和突触后神经递质受体。
合成突触组织者CPTX的结构指导设计和应用
CPTX结合了来自内源性突触组织者Cbln1和NP1的结构元件，通过突触间隙连接突触前部神经素(Nrxs)和突触后部AMPA受体(AMPARs)。CPTX可以快速诱导兴奋性突触的形成，并能有效地在共济失调、阿尔茨海默病和脊髓损伤的小鼠模型中重组和恢复功能性神经元回路。
结果：
重组CPTX以纳摩尔亲和力选择性结合包含剪接序列4[Nrx（+4）]的突触前部的Nrx和具有微摩尔亲和力的大多数AMPAR亚型。在体外应用于小脑颗粒细胞和海马神经元时，CPTX作为双向突触组织者并诱导兴奋性突触前和突触后部位。在体内，CPTX增加了功能兴奋性突触的数量，并改善了共济失调的Cbln1-null和GluD2-null小鼠的步态表现。此外，将CPTX注射入5xFAD小鼠海马提模型（家族性阿尔茨海默病模型）后，可恢复树突棘数目，兴奋性突触传递，长期增强作用并改善海马体依赖性学习。最后，在小鼠脊髓损伤模型中，将CPTX单次注射到受损组织中足以重组兴奋性回路并恢复运动超过7至8周。
CPTX在体外直接诱导兴奋性突触前和突触后部位
目前这种药物是实验性的，离人类应用还很遥远，但作者的研究结果表明CPTX在建立和加强神经连接方面甚至比某些天然类似物做得更好。因此，CPTX可以成为具有临床潜力的新型药物原型，可应用于与神经元连通性受损相关的疾病。目前，针对神经退行性疾病的许多治疗工作都集中在阻止疾病进展，恢复认知能力的前景很小。作者的方法可以帮助改变这种情况，并可能使神经功能再生。基于作者在设计CPTX时所使用的原理，作者打算开发更多的化合物以帮助未来的治疗研究。