来源：中华神经外科杂志,,36(01):-.
帕金森病的发病率在我国中老年人群中达到1%以上，据统计，我国帕金森病患者的数量已超过万，占全球帕金森病患者总数的二分之一，其中帕金森病相关性疼痛的发生率高达40%～85%[1]。疼痛是影响中晚期帕金森病患者生命质量的主要因素，但是目前帕金森病相关性疼痛仍未引起国内外临床医生的重视，超过50%出现疼痛的患者未接受过药物或其他任何治疗。本文就帕金森病相关性疼痛的临床特点、发病机制、临床评估及治疗现状等进行综述。
一、帕金森病相关性疼痛的主要临床特点
帕金森病患者疼痛的发生率明显高于普通人群，成为影响中晚期帕金森病患者生命质量的主要因素，甚至超过了静止性震颤、行动迟缓等运动症状对患者的影响。庄武平等[2]在对例帕金森病患者的调查中发现，以慢性疼痛为首发症状起病的患者共计36例，比例高达9.7%，其疼痛致残率较高，明显增加了患者家庭和社会的负担[3]。帕金森病相关性疼痛发生的危险因素包括女性、高龄、病程、疾病严重程度、运动并发症和抑郁症状等，其中，随着运动症状的加重，疼痛的发生率和严重程度亦会升高[4]。Sophie和Ford[5]根据疼痛部位及疼痛性质将帕金森病相关性疼痛分为5个亚型。(1)肌肉骨骼肌疼痛：临床表现主要为肌肉痉挛性疼痛及关节痛，疼痛性质主要以酸痛为主。肌肉痉挛性疼痛多发生于脊柱旁、颈部及小的肌肉；关节疼痛包括肩关节、髋关节、膝关节和踝关节，例如冻结肩可能为肌肉持续收缩导致乳酸累积而引起疼痛症状。帕金森病患者的关节疼痛常被误诊为关节炎，从而延误治疗。(2)肌张力相关性疼痛：肌肉强直性疼痛同时伴有肌肉收缩或者局部姿势异常、持续扭转运动，可发生于四肢、咽部及面部肌肉组织，通常发生在药物关期，活动后可缓解，其与多巴胺诱导的运动症状波动有明显相关性。(3)根性疼痛：疼痛呈沿神经根分布区域的尖锐性疼痛，主要表现为四肢放电样疼痛，也可表现为手指及脚趾的麻木和刺痛，疼痛区域不仅局限于神经分布区域，且疼痛不能通过内部病变或肌肉骨骼病变、肌张力障碍和僵硬等帕金森病症状来解释。根性疼痛可能与姿势异常、肌张力障碍及脊神经受压等多种因素相关。(4)中枢性疼痛：表现为难以描述的、不固定的疼痛，包括皮肤浅表的针刺感、烧灼感，也可表现为身体内部的不适感及自主神经症状，严重影响患者的生命质量。(5)静坐不能或坐立不安导致的疼痛：通常发生在夜间，患者表现为坐立不安、必须保持腿部活动，严重时可影响睡眠。静坐不能所致的疼痛更像是一种不适感，容易与不宁腿综合征混淆，并且不宁腿综合征的发生率在帕金森病患者中明显高于普通人群[6]，但两者间的关系尚需进一步研究。Silverdale等[7]在对例帕金森病患者的研究中发现，高达85%的患者出现过疼痛症状(42%为剧烈疼痛)，其中骨骼肌肉疼痛的发生率高达66%，其次是神经根性疼痛。并且该研究还发现，仅有例患者单纯存在一种类型疼痛，其余患者均出现过至少两种疼痛症状，甚至有例患者出现过4种亚型的疼痛，由此可见疼痛对帕金森病患者的生活造成了不可忽视的影响。
二、帕金森病相关性疼痛产生的解剖学基础及可能发病的机制
1．解剖学基础：
帕金森病相关性疼痛的产生与外周感受器、痛觉传入纤维及疼痛中枢中的任何一个环节均存在紧密联系，四肢及躯干疼痛传导包括脊髓丘脑侧束及脊髓网状丘脑束两条传导通路，脊髓丘脑侧束为痛觉快传导通路，直接投射于丘脑及初级感觉中枢，向大脑快速提供分辨痛觉的信息；脊髓网状丘脑束为痛觉慢传导通路，投射至延髓核团及中脑，负责对痛觉的自主功能反应、情绪及认知。传导通路中臂旁核、蓝斑、导水管周围灰质、丘脑内侧核、岛叶及被盖等均参与帕金森病相关性疼痛的发生及传导。
2．中枢神经系统与帕金森病相关性疼痛的发病机制：
主要包括以下4种[8,9]。(1)黑质－纹状体系统：黑质－纹状体系统参与疼痛的调控，主要表现在黑质－纹状体对疼痛强度的主观感受和对疼痛的情绪反应，除了多巴胺外，脑啡肽及P物质均参与疼痛的调控，但是否与帕金森病的疼痛有关尚需进一步证实。(2)脑干：下行通路的中脑导水管周围灰质、中缝大核、巨细胞网状核变性以及蓝斑变性可能对帕金森病患者对疼痛信号的转导与处理有影响。(3)脊髓：帕金森病患者发病早期出现脊髓后角病理改变，影响对疼痛信号的处理。(4)神经胶质细胞：帕金森病进程中存在星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，神经胶质细胞释放谷氨酸、ATP等疼痛相关因子。这些解剖学基础是丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)－脑深部电刺激术(deepbrainstimulation,DBS)能够缓解帕金森病相关性疼痛的理论依据，下行疼痛抑制系统和STN之间的相互作用可调节疼痛的感觉辨别部分，然后将疼痛的感觉辨别成分整合到躯体感觉皮质[10]。疼痛相关的情感成分则与伏隔核、岛状皮质和前扣带回的活动有关[11]，与认知和情绪功能相关的皮质－基底核－丘脑－皮质环路可能会受到DBS电流刺激的影响，使认知障碍和情绪症状得到改善，并且能够提高疼痛感觉阈值。其次，疼痛症状的减轻可以缓解全身疼痛引起的骨骼肌肌张力增高，并进一步缓解帕金森病患者的疼痛症状。此外，帕金森病患者会出现外周疼痛感受器敏化[12,13]，疼痛耐受程度与疼痛阈值的下降也会导致痛觉超敏。Zambito等[14]在对例帕金森病患者(66例存在疼痛症状)研究中发现，帕金森病患者的痛觉阈值及忍痛度明显低于对照组，甚至在未受到伤害性刺激时仍可出现疼痛。
三、帕金森病相关性疼痛的临床评估
目前，临床上对疼痛的评估主要是对疼痛的持续时间及疼痛强度的评估，主要依据各类评估量表及患者的自我描述。常用的疼痛评估量表包括健康调查量表(short-form36qualityof-lifequestion-naire，SF-36)、生活质量视觉模拟评分量表(visualanaloguescale，VAS)、疼痛绘图(paindrawing)、健康指数量表(EuroQol5D，EQ-5D)、热痛阈值测定(heatpainthresholds，HPTs)和疼痛问卷(Parkinson，sdiseasepain，PDP)。VAS的评分方法是在一条长mm的线段两端分别标有0和，0代表没有疼痛，代表难以忍受的疼痛，由患者通过视觉判断自已疼痛的程度并在线上做标记，患者可以为最近1周最轻和最重的疼痛情况分别打分。疼痛绘图是让患者在画好的包括人体正面和背面的图上标记疼痛部位。PDP要求患者对自己的疼痛类型及疼痛程度作出判断，VAS和疼痛绘图这两种评估方法与PDP相比更为简单易行，因此，临床上对于帕金森病患者的疼痛评估主要采用VAS和疼痛绘图两种方法。近年来，国王帕金森病疼痛评估量表(King′sParkinson′sdiseasepainscale,KPPS)也开始应用于帕金森病相关性疼痛的临床评估中，该量表主要包括骨骼肌肉痛、波动相关性疼痛、面部疼痛、夜间疼痛、肢体烧灼样疼痛和神经性疼痛，从发生疼痛频率及疼痛程度进行评分[15]。临床评估和专用量表仍然是临床实践的主要依据，对神经性疼痛的阴性和阳性体征的评估是一种简单的床边测试，以区分不同的疼痛亚型。迄今为止，临床尚未开发出标准化的评估方案来评估帕金森病的疼痛[16]，
四、帕金森病相关性疼痛的治疗现状
帕金森病患者的疼痛治疗应由多学科临床路径共同完成，包括药物治疗、康复治疗、外科手术治疗等方法。Beiske等[17]在一项横断面调查中发现临床医生经常忽视帕金森病患者的疼痛症状：50%的患者未接受过药物或者其他任何治疗。外科手术干预主要为STN-DBS和苍白球内侧部(globuspallidusinterior，GPi)-DBS，目前临床上尚缺乏帕金森病相关性疼痛的康复治疗研究。
1．药物治疗：
左旋多巴和多巴胺激动剂对帕金森病相关性疼痛的作用至关重要。临床观察表明，部分患者在药物关期时出现疼痛症状，通过左旋多巴的摄入可以减少疼痛的感知异常[18]。Barone等[19]研究表明，普拉克索与安慰剂在帕金森病患者的疼痛症状及其他非运动症状的治疗上的差异无统计学意义，因此，优化左旋多巴和其他抗帕金森病药物的治疗应该是治疗帕金森病相关性疼痛的第一步。当药物相关的运动症状波动引起疼痛时，可通过调整多巴胺能药物及多巴胺受体激动剂的剂量来缓解疼痛症状。常规镇痛药(如非甾体类消炎药等)对帕金森病引起的各类疼痛均有一定效果，尤其对肌肉骨骼疼痛非常有效。对于抗帕金森病药物及镇痛药物的治疗效果均不明显的患者，可以试用加巴喷丁、卡马西平等抗惊厥药物。肉**素能明显缓解肌张力相关性疼痛，除了在运动障碍中的神经肌肉作用外，还可通过镇痛机制减轻疼痛[20]。肉**素已被用于治疗异常姿势，如比萨综合征、姿势异常的纠正也是疼痛症状缓解的关键。
2．手术治疗：
苍白球腹后部切开术和DBS是减少帕金森病患者疼痛症状的主要外科手术方法，其中GPi-DBS和STN-DBS是治疗运动症状的首选治疗方法[21]。Laitinen[22]的研究证实，Leksell立体定向系统辅助苍白球腹后部切开术后出现肌张力障碍型和骨骼肌肉型疼痛的患者比例下降；Kim等[23]在对21例帕金森病相关性疼痛的患者行STN-DBS治疗后随访发现，术后6周及1年的疼痛均有明显缓解。另有研究证实，STN-DBS对大纤维介导的感觉阈值(Aβ)没有影响，而能够调节小纤维依赖性(Aδ和C)的感觉阈值，增加机械疼痛阈值和热痛阈值及主观热痛阈值，减少了躯体感觉皮质疼痛引起的大脑活动，但对无疼痛的帕金森病患者没有影响[24]。Belasen等[25]研究发现，通过改变STN-DBS的电刺激频率可以影响帕金森病患者的疼痛感知，与高频刺激相比，低频刺激可缓解帕金森病患者的慢性疼痛，并且可将机械和热检测阈值调节到更大程度。Pellaprat等[26]研究发现，在主要为肌肉骨骼疼痛的帕金森病患者中，6个月的VAS疼痛评分下降69%，术后12个月下降80%。Jung等[27]在进行2年及8年随访时发现，尽管一部分患者出现了新的中枢性和肌肉骨骼疼痛症状，但是其疼痛症状整体改善率仍有所上升。综上，STN-DBS对帕金森病相关性疼痛的改善效果是肯定的，DBS对各类疼痛的改善效果依次为：肌张力相关性疼痛(几乎可完全消失)、神经性疼痛(92%)、神经根性疼痛(63%)、肌肉骨骼相关性疼痛(61%)[28]。但目前尚未发现疼痛缓解与运动症状间的直接相关性[29]，这表明并非所有疼痛综合征均是行动不便和肌肉张力增高的结果。
目前，电刺激术治疗神经性疼痛的疗法包括运动皮质电刺激术motorcortexstimulation，MCS)、脊髓电刺激术(spinalcordstimulation,SCS)及脑干下行抑制系统背根神经节电刺激术(dorsalrootganglion,DRG)等，使幻肢痛、癌痛、脊髓损伤及周围性疼痛等顽固性疼痛得到了明显缓解。其治疗顽固性疼痛的机制主要包括：提高了疼痛阈值；诱导脊髓背角释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸，增加脊髓背角内乙酰胆碱的浓度，激活脑干下行抑制系统；修复DRG的病理状态，阻断疼痛信号向脊髓节段的传导[30]。此外，神经性疼痛的DBS治疗在国内外也已有多年临床实践，其中丘脑腹后外侧核/腹后内侧核(ventralposteromedialthalamicnucleus/ventralposterolateralthalamicnucleus，VPL/VPM)、导水管周围黑质/脑室旁下丘脑核团(periventricular/periaqueductalgreymatter，PAG/PVG)成为治疗神经性疼痛的常用靶点。梁思泉和DeSallca[31]在对24例患神经性疼痛行VPL/VPM联合PAG/PVG-DBS治疗的患者随访中发现，PVG/VPL联合治疗对慢性神经性疼痛有效，但是PVG作为手术靶点易产生眩晕、眼球震颤等视觉不良感受，但VPL无明显不良反应，故更加推荐丘脑作为疼痛的治疗靶点。PAG/PVG-DBS镇痛机制可能为以下几方面：(1)增加了内源性阿片类物质(内啡肽、脑啡肽等)的释放，调节了对疼痛刺激的反应。(2)抑制了交感神经活动，从而使伤害性感受器敏感性下降。(3)激活了前扣带皮质及岛叶，调节了疼痛刺激的处理及感知，从而起到镇痛作用。VPL/VPM作为丘脑的感觉核团对丘脑下行抑制通路及中缝大核的逆向刺激调节疼痛传导起到镇痛作用[32]。
3．康复治疗：
目前，康复治疗也越来越多的在帕金森病患者中开展，特别是对于存在步态障碍和平衡问题的患者[33]。Reuter等[34]在一项随机对照试验中报道了90例帕金森病患者的放松运动、步行或越野行走等对疼痛症状的影响，在干预6个月后，所有患者均报告身体不同部位(颈部、髋部、髂髂关节)的疼痛症状减轻。但体育运动缓解帕金森病相关性疼痛的具体机制尚不明确，目前存在包括激活步态控制机制在内的几种假说。也有研究认为，运动锻炼可以通过多巴胺能和非多巴胺能疼痛抑制途径去除外周组织刺激因子调节疼痛[35]。此外针灸、按摩疗法、经颅磁刺激、维生素和中草药经常被用作帕金森病的替代和补充疗法[36]，但目前尚无证据证明其在缓解疼痛方面的有效性。
五、总结
帕金森病相关性疼痛贯穿于帕金森病患者的整个病程，甚至部分患者会以疼痛起病，但是目前国内外临床医生对帕金森病相关性疼痛产生的机制、疼痛评估以及诊疗等方面还知之甚少。目前，疼痛治疗主要依靠药物控制，但STN-DBS对帕金森病相关性疼痛有长期改善作用。帕金森病相关性疼痛的发生机制除了STN外，治疗靶点核团的研究以及DBS治疗帕金森病相关性疼痛的作用机制应成为未来