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疾病概况
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种免疫介导累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性疾病，其概念于年被首次提出。NMOSD作为一类疾病的统称，包括经典视神经脊髓炎（NMO）、复发或双侧受累的视神经炎，以及长节段横贯性脊髓炎（LETM）等。NMOSD的全球患病率为0.5/0万，东亚人群的患病率为（3.5/0万），高于白人/0万的发病率，亚洲人和黑人的发病年龄低于白人，且更容易累及脑干。NMOSD的总体死亡率约为7.0%，但非洲人群可高达5.4%。
Part2
病理学基础
AQP4抗体阳性NMOSD：研究报道表明，73%~90%的NMOSD患者为水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性。AQP4主要在中枢神经系统星形胶质细胞终足表达，能调节神经系统体液平衡，并能调控星形胶质细胞的迁移和胶质细胞瘢痕形成、神经信号传递以及神经炎性反应。AQP4抗体透过血脑屏障后和胶质细胞表面AQP4结合继而损害AQP4功能，引发补体介导的细胞*性和抗体依赖细胞介导的细胞*性（ADCC）反应导致神经元和少突胶质细胞破坏。
感染是导致NMOSD发病和复发的诱因。NMOSD的标志性病理特征是星形细胞破坏，免疫组化染色提示AQP4和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）明显减少。5%~35%的病例发生于病*感染之后，细菌性感染包括结核分枝杆菌、肺炎支原体和苍白密螺旋体均有报道。感染诱发NMOSD的机制包括全身炎症反应损伤表达AQP4的上皮细胞、AQP4抗原被捕捉呈递；病原体的某些蛋白和AQP4类似引发机体免疫系统错误攻击；系统感染引发促炎因子分泌损伤星形胶质细胞和内皮细胞。
AQP4抗体阴性NMOSD：研究报道称0%~27%的NMOSD患者为AQP4抗体阴性，这部分患者中有相当比例（42%）却为抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性。MOG是存在于髓鞘最外层的一种髓鞘蛋白，MOG在动物实验中可诱导自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白Ｇ抗体相关疾病（MOGAD）的主要病理特征为脱髓鞘病变，髓鞘丢失范围明显，可见大量含髓鞘碎片的含脂巨噬细胞。MOG相关疾病病变的炎症浸润以CD4+T细胞为主，而MS则以CD8+T细胞为主。
Part3
临床表现
NMOSD发作的典型表现为严重的视力下降甚至丧失，NMOSD发作多为单侧性，但也出现顺序性或双侧视力损害。NMOSD的视神经炎比MS伴有更严重的神经轴索损伤和视觉功能丧失，NMOSD的脊髓炎通常表现为长节段横贯性脊髓炎（LETM）。6%~43%的患者在MR报告发现脊髓病变，可伴随恶心、呕吐、打嗝等症状。若患者脑干受累可表现为动眼肌功能障碍或其他颅神经麻痹，听力丧失、眩晕、面神经麻痹、三叉神经痛和神经源性瘙痒，严重的可出现急性神经源性呼吸衰竭和死亡。NMOSD还可表现为嗜睡、体温过低、心动过缓等间脑综合征。除了身体症状，约28%的NMOSD患者存在中度至重度抑郁。抑郁症的严重程度与神经性疼痛显著相关。疼痛非常常见，发生认知障碍的比例为30%~70%。大部分NMOSD患者会经历缓解-复发过程，已知90%的患者在3年内会出现复发。复发最常见的症状为横贯性脊髓炎，其次是视神经炎。
Part4
影像学表现
视神经：视神经炎可累及一半以上的视神经，视交叉和视神经束受累是其特征性表现。急性期表现为视神经增厚并伴有T2高信号，GD-T增强。慢性期可见视神经萎缩和T2高信号。
脊髓：典型脊髓病变表现为长节段横贯性脊髓炎，即3个以上相邻的脊髓椎节段纵向病变。颈段和背段受累很常见，典型的MR表现为T2亮斑和T低信号，在急性期可见脊髓肿胀和不规则的T增强。短横贯性脊髓炎（STM）是NMOSD的另一种脊髓炎表现，其损伤延伸小于3个脊椎节段。脊髓萎缩见于复发性脊髓炎，并和神经功能障碍相关。
大脑：24%~89%的NMOSD患者可发生不同程度的脑损伤，但典型的NMOSD脑病变在MR检查中并不常见。脑病变部位通常位于室管膜周围区、软脑膜下区、室周器官、脑干、交叉/下丘脑、胼胝体这些AQP4高表达的部位。典型的MR影像学表现为室管膜周围沿侧脑室、第三脑室和第四脑室室管膜，尤其靠近脑导水管出现FLAIR/T2WI融合高信号。在急性期胼胝体经常出现水肿，形成大理石样图案，有时累及胼胝体压部全层形成“拱桥图案”。23%~44%的NMOSD患者可出现皮质脊髓束受累，广泛及融合的半球白质病变（最长直径＞3cm）也可出现。9%~36%的病例可出现MR强化病灶，斑片状、不均匀、边缘模糊的云雾状强化灶最常见。室管膜周围线状强化也有报道。
Part5
儿童NMOSD
NMOSD患者中儿童占比3%~5%，女孩更多见，英国男女发病比例高达9:。相较于成人患者，儿童患者视力恢复较好，复发率较低，但颅内视神经受累较多。儿童患者出现极后区综合征和急性脑干综合征的比例和成人患者相似。LETM在儿童NMOSD患者中非常常见，约88%可出现LETM，MOG抗体和儿童LETM密切相关，约58%的患儿MOG抗体为阳性。
Part6
诊断与鉴别诊断
NMOSD的诊断主要根据年国际NMO诊断小组（IPND）制定的NMOSD诊断标准。检查手段通常包括脑、眼眶和脊髓的MRI检查，血清AQP4抗体和MOG抗体以及脑脊液检查。
脑脊液（CSF）检查：NMOSD患者CSF可出现轻度细胞增多（6~个/μl），3%~35%的患者白细胞计数＞50个/μl，主要为淋巴细胞，其次为单核细胞和中性粒细胞。一半的患者的蛋白升高，一般为50~00mg/dl，不到20%的患者可出现寡克隆带。48%可出现脑脊液白蛋白/血清白蛋白比值升高。
抗体检测：主要检测AQP4抗体和MOG抗体。目前常见的AQP4抗体检测方法特异性为97%~00%，敏感度为60%~94%，细胞法因为敏感度和特异性均很高，所以最为推荐。研究报道称抗体的滴度和复发、治疗状态相关，但AQP4抗体滴度水平尚无法预测病程长短。另有研究指出，抗体水平和NMOSD患者对免疫治疗的反应无明显相关性。
鉴别诊断：需要鉴别诊断的疾病主要包括结节病、血管炎、感染（如HIV或梅*）和副肿瘤综合征等。影像学需要鉴别的疾病包括老年人小血管疾病、肾上腺脑白质营养不良、脊髓损伤，维生素B2/铜缺乏、人类T淋巴细胞白血病病*（HTLV）相关脊髓病、脊髓梗死、硬脑膜动静脉瘘等。
Part7
治疗
NMOSD强调早期诊断，治疗急性发作，长期维持治疗，减少复发风险。
急性发作期治疗：急性期以大剂量糖皮质激素冲击（IVMP）治疗，常用甲强龙g/d，3~5天，然后改为口服用药。所有患者，尤其是AQP4抗体阳性患者，急性期缓解后应长期治疗避免复发。对静脉激素冲击无效的患者可考虑4~8次血浆置换。对于复发患者，血浆置换/免疫吸附（PLEX/IA）很有必要。需强调的是针对复发及时予以IVMP和PLEX/IA是干预成功的关键，65%的患者通过血浆置换联合类固醇可改善复发后遗症。及时给予IVMP有助于恢复视力，发作超过周视力可能难以恢复。
维持治疗：维持治疗是预防进行性致残和死亡的关键。目前对于预防性维持治疗时间长短尚无共识，但对于血清AQP4IgG阳性并伴有LETM的患者，建议持续治疗5年，甚至有部分专家认为应该终身维持治疗。维持治疗的各种药物包括硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF），以及甲氨蝶呤和环磷酰胺，MMF的耐受性优于AZA。利妥昔单抗（RTX）是抗CD20嵌合单克隆抗体，研究证实RTX对于93%的患者能改善或稳定致残效应，对60%的患者能减少5年复发率。另有研究发现，AZA或MMF无应答者在使用RTX后更少复发，因此RTX被认为比其他常规维持治疗更值得推荐。依库珠单抗（Eculizumab）是一种拮抗补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，临床研究表明，2/4的NMOSD患者残疾得到了改善且能有效降低33%的复发风险。其他已经或正在进行临床试验的药物包括Inebilizumab（抗CD9的人源化单克隆抗体）。Satralizumab/Tocilizumab（抗白细胞介素-6(IL-6)受体人源化单克隆抗体）、Aquaporumab（重组人抗AQP4单克隆抗体）、硼替佐米等，均被证实具有一定疗效。骨髓来源的间充质干细胞疗法也正在研究中。
MOGAD：目前缺乏明确的治疗指南。MOGAD可对类固醇治疗有反应，是否应该从首次发作就开始免疫治疗尚存争议。IVMP之后需要口服糖皮质激素6周，以减少复发概率。部分研究表明维持治疗包括口服泼尼松，定期予以丙种免疫球蛋白、利妥昔单抗和霉酚酸酯能改善病情，其中类固醇治疗失败率最低（5%）。血清双阴性NMOSD非常罕见，其治疗参考AQP4或MOG血清阳性NMOSD。
Part8
预后
随着NMOSD反复发作，病情会逐步恶化。预后因素包括发病年龄、2年内复发次数、首次发作的严重程度以及自身抗体水平来，起病时较高的EDSS量表评分是致残的独立预测因子。早期研究报道的死亡率为25%~50%，随着诊疗技术进步预后已经有了明显改善，利妥昔单抗已经显著降低了NMOSD患者的致残率并提高了存活率。一项长期随访研究表明患者5年、0年、5年和20年的存活率分别为98.6%、94.6%、82.7%和63.0%。
参考文献ShabeerAhmad,GourangaPrasadMondal,RameshBhattacharyya,etal.Neuromyelitisopticaspectrumdisorders.JournalofNeurologyScience.Jan5;:.
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